Summary
ECOLOGIC STUDY TO ESTABLISH THE CORRELATION BETWEEN INDOOR RADON EXPOSURE AND LUNG CANCER INCIDENCE IN VENETO
by A. Tanferi, F. Trotti, M. Lanciai, F. Predicatori, P. Mozzo and A. Tacconi

Radon (222Rn) is a noble radioactive gas formed in rocks and in some building materials; it decays to radionuclides that are inhaled, during respiration, and cause an internal irradiation.
In this work it's described the ecologic analysis carried out to assess the lung cancer risk of indoor radon to the general population in Veneto.
Lung cancer mortality data were analysed according to radon levels and smoking status in nine ULSS in Veneto. The results of statistical comparison studies, simple linear regressions (mortality rates versus radon levels and mortality rates versus status smoking) and multiple regression don't reveal any association between the lung cancer mortality rates and the two effects (radon levels and smoking status).
These results and some considerations about various limitations of ecologic studies allow to conclude that the most suitable and powerful study to establish the correlation between indoor radon exposure and lung cancer incidence is the case-control analysis.

INTRODUZIONE
Rischio di cancro polmonare connesso all'esposizione al radon
Il radon (222Rn) è un gas nobile radioattivo prodotto dal 226Ra nella catena di decadimento dell'uranio (con tempo di dimezzamento pari a 3.82 giorni); si trova prevalentemente nelle rocce e in alcuni tipi di materiali da costruzione. Il radon, che emana dal suolo o dai materiali, si diluisce velocemente nell'atmosfera dell'ambiente esterno, mentre quando raggiunge l'interno delle abitazioni si accumula con estrema facilità.
Il radon decade, con emissione di radiazione , in una sequenza di "figli" radioattivi che, essendo contenuti nell'aria, possono essere inalati penetrando nei bronchi e nei polmoni e provocando un irraggiamento dell'individuo dall'interno. Questo irraggiamento del tessuto polmonare sembra costituire un agente cancerogeno.

Numerosi studi epidemiologici sono stati condotti per determinare se e in che modo il cancro polmonare sia connesso con l'esposizione al radon: studi di coorte sono stati compiuti su categorie di soggetti a rischio (esposti professionalmente al radon e ai suoi figli) come i minatori delle miniere di uranio in alcune località degli Stati Uniti, del Canada e della Francia (1), rivelando che l'esposizione al radon e ai suoi prodotti di decadimento è connessa con lo sviluppo del cancro polmonare. Studi caso-controllo sono stati svolti sulla popolazione principalmente in Svezia, in Norvegia e negli Stati Uniti (2)(3)(4)(5), con esiti controversi rispetto a quelli sui minatori.
Una stima del rischio per la popolazione è stata derivata dall'ICRP (pubblicazione n. 65) (1) dagli studi sui minatori e corrisponde ad un tasso annuo di decesso per tumore polmonare di circa sei su centomila, per esposizioni a concentrazioni medie di radon.

Caratteristiche dei vari tipi di studio epidemiologico
Come noto esistono vari tipi di analisi epidemiologiche, tra cui i principali sono:

i) Studio ecologico-geografico, ii) Studio di coorte, iii) Studio caso-controllo
i) Gli studi ecologici (6) si basano sull'associazione tra l'incidenza di una patologia in gruppi di individui (per esempio i residenti all'interno di determinate aree geografiche) e l'esposizione valutata di tali gruppi al fattore considerato.

Il fatto che lo studio ecologico sia uno studio di gruppo e non individuale facilita e velocizza la raccolta dei dati; possono inoltre essere utilizzate informazioni già esistenti sia sull'esposizione che sulla patologia.
Una volta ottenute le informazioni su un certo numero di gruppi, possono essere confrontati statisticamente i tassi di incidenza della patologia o l'andamento del tasso di sviluppo della malattia in funzione del grado di esposizione.
ii) In uno studio di coorte (7) si seleziona, in base al grado di esposizione, un campione di individui, che viene seguito e analizzato per un certo periodo di tempo per controllare se si verifica lo svilupparsi della patologia. Il tasso di incidenza della patologia relativo al gruppo di coorte, viene poi confrontato con quello di un gruppo di riferimento. Questo tipo di studio viene generalmente utilizzato per l'analisi epidemiologica di una categoria di persone particolarmente esposte; considerando che in media la popolazione è esposta a livelli di radon non elevati, uno studio di coorte è di fatto inapplicabile nel nostro caso perché richiederebbe una base di campionamento eccessivamente vasta.

iii) Negli studi caso-controllo (7) (8) l'insorgenza della malattia si è già verificata nel momento in cui si indaga. Questo tipo di indagine, indicata per l'analisi di una patologia con bassa incidenza e lungo periodo di latenza, presuppone l'individuazione di un gruppo di soggetti che presentino la patologia ("casi") e di un gruppo di individui sani ("controlli"). Per gli appartenenti ad entrambi i gruppi è necessario conoscere i valori di esposizione; il rischio di contrarre la patologia per effetto dell'agente considerato viene calcolato confrontando statisticamente il numero di individui esposti e non esposti dei due gruppi. Per le sue caratteristiche questo studio appare come il più adatto per la verifica della correlazione tra tumore polmonare ed esposizione al radon nella popolazione.

CRITERI DELL'INDAGINE
Come approccio al problema si è realizzato uno studio epidemiologico di tipo ecologico, volto a determinare la relazione tra il tumore polmonare e l'esposizione al radon nelle abitazioni nel Veneto, basandosi sui tassi di incidenza della patologia per la popolazione residente entro i confini amministrativi di nove ULSS e l'esposizione media al gas di ciascuna di esse. Sono stati confrontati statisticamente i tassi di incidenza di mortalità annui per tumore al polmone accorpati in due gruppi sulla base della concentrazione di radon e, utilizzando metodi di regressione, si è rappresentato l'andamento del tasso di mortalità al variare della concentrazione di radon. In un secondo momento si è tenuto conto nell'analisi dell'effetto confondente costituito dal fumo di tabacco.
Le informazioni riguardanti l'esposizione al radon sono state ottenute analizzando e rielaborando i risultati della campagna di misure nelle abitazioni svolta nel biennio 1989-90 nel Veneto da parte del CRR per conto dell' Assessorato alla Sanità (9).
Selezionando in modo casuale 372 abitazioni in 15 Comuni (più alcune abitazioni, di altri 4 Comuni, monitorate a margine dell'indagine), è stato costruito un campione statisticamente significativo e rappresentativo dell' intera regione.
Studiando i fattori che possono contribuire all'ingresso del radon nelle abitazioni, è emersa, dai test statistici di significatività effettuati, ovvero analisi della varianza e corrispondente test non parametrico (Kruskal-Wallis), una correlazione tra i livelli di radon e le caratteristiche geologiche del suolo; l'esalazione del radon in atmosfera dipende infatti dalla concentrazione di questo nel sottosuolo e dalla penetrazione attraverso il terreno (10) (11).
E' stata quindi costruita una mappa semplificata delle diverse aree geologiche del Veneto, a partire dalla cartina geologica regionale, raggruppando zone diverse che potessero essere considerate simili dal punto di vista del contenuto di radon ed è stato attribuito a ciascuna area un valore medio di concentrazione di tale gas nelle abitazioni. In tabella 1 sono riportati questi dati.

Tab. 1 - Identificazione aree geologiche

Tipologia aree geologiche	Comuni di appartenenza	Concentrazioni medie di radon (Bq/m3) 1)
Depositi alluvionali fini a bassa permeabilità	Rovigo, Teglio Veneto, Portogruaro, Venezia, Codevigo, Vigodarzere, Grisignano, Padova, Vicenza	50.4
Depositi alluvionali a media permeabilità	Resana, Verona, Treviso	57.7
Depositi alluvionali ad alta permeabilità	Mezzane, Montorso, Mel, Belluno	74.8
Depositi morenici	Affi, Castelnuovo	45.5
Rocce calcaree	Conco, Boscochiesanuova	137.5
Rocce vulcaniche	Carrara S.Giorgio	74

Le informazioni sulla frequenza di sviluppo del cancro polmonare sono state ricavate dal Registro Tumori del Veneto fornito dal Centro Oncologico Regionale (12).
Il registro fornisce i tassi di mortalità per cinquanta tipi di neoplasie del triennio 1987-1989 riguardanti nove ULSS venete (numerate secondo la ripartizione amministrativa in vigore nel 1991), la popolazione di ciascuna ULSS è stata suddivisa per fasce di età e nelle due categorie maschi e femmine.
I tassi di incidenza del cancro polmonare forniti dal registro ed utilizzati per il nostro studio sono:

i =indice di categoria di età

con wi = numero di abitanti della i-esima categoria di età nella popolazione standard (si è considerata la popolazione mondiale del 1991 come standard).
Sono stati reperiti, infine, i dati sul consumo di tabacco relativi ad otto delle nove ULSS in studio, potendo usufruire di elenchi contenenti le quantità (in Kg) di tabacco vendute annualmente nei Comuni appartenenti alle ULSS suddette, si tratta dei dati relativi al 1989. Un confronto tra le quantità di tabacco vendute su uno stesso territorio in anni diversi (1988 e 1987) ha evidenziato variazioni minime, nella maggior parte dei casi inferiori al 2%.

ANALISI DATI
Noti i dati riguardanti l'esposizione (suddivisi per area geologica) e i tassi di mortalità della patologia (suddivisi per ULSS) si è trattato di sovrapporre e confrontare le informazioni.
Sono state considerate per ciascuna ULSS le tipologie geologiche di appartenenza: se un'intera ULSS si trovava all'interno di un'unica area geologica ad essa veniva attribuito il valore di concentrazione di radon di tale zona; se, invece, più tipi di terreno caratterizzavano la medesima ULSS a questa veniva attribuita una media pesata dei valori di radon propri delle diverse aree geologiche, in cui i pesi erano costituiti dal numero di abitanti complessivo dei Comuni in esse presenti. In tabella 2 sono riportati i dati ottenuti.

Tab. 2 - Tassi di mortalità standardizzati (S), livelli di radon e consumo di tabacco nelle ULSS dell'indagine

ULSS2)	Concentrazione radon (Bq/m3)	S-maschi	S-femmine	S complessivo	Q3) (Kg/abit.)
16	50.4	91.6	17.2	48.3	2.622
18	50.4	101.1	16.7	54.3	1.382
36	50.4	89.3	15.8	48.2	1.609
25	60.2	73.2	10.2	34.5	1.744
8	60.3	68.1	11.9	36.6	1.341
10	60.3	80.4	12.3	42.6
5	73.9	73.7	15.5	40.9	1.346
4	92.5	112.1	13.5	55.7	1.542
35	111.9	83.7	7.5	40.0	2.077

Incidenza di cancro polmonare in funzione della concentrazione di radon indoor
Sono stati suddivisi i valori di radon in due gruppi, il primo corrispondente a livelli più bassi (50.4, 60.2, 60.3, 73.9) ed il secondo comprendente i valori più elevati (92.5, 111.9) e successivamente sono stati confrontati i tassi di mortalità nei due gruppi utilizzando il test statistico dell'analisi della varianza. In tabella 3 sono presentati i risultati di tale test.

Tab. 3 - Risultati dell'analisi della varianza

	Maschi	Femmine	Complessivo
F	2.063	2.426	0.458
Liv. di significat.	0.194	0.1633	0.5273

Si può capire come i due gruppi non presentino differenze statisticamente significative, essendo il valore di F (che rappresenta il rapporto tra la varianza tra i due gruppi e la varianza entro i gruppi) non sufficientemente elevato e non significativo al livello P=0.05 (essendo i gradi di libertà 1 e 7) in tutti e tre i casi considerati.
E' stato studiato inoltre l'andamento dei tassi di mortalità standardizzati in funzione delle concentrazioni di radon, come riportato nel grafico di figura 1. Ipotizzando un andamento lineare analogo a quello trovato in altri tipi di studio radon-cancro polmonare, sono stati determinati i valori del coefficiente angolare e dell'intercetta della miglior retta rappresentativa dei dati utilizzando il metodo dei minimi quadrati.
Osservando i valori del quadrato del coefficiente di correlazione si capisce che nel caso dei dati maschili e complessivi la variabilità dei valori del tasso di mortalità standardizzato è da attribuire solo per l'1% (o meno) al livello di radon.
I valori femminili sono meglio correlati (più precisamente anticorrelati), ma il valore del coefficiente angolare è comunque nullo entro gli errori, come negli altri due casi.
A conferma di tutto ciò il test di Student ha dimostrato come sia da ritenersi casuale l'allontanamento da zero dei coefficienti angolari ovvero dalla condizione di non correlazione tra ordinata (tassi tumore polmonare) e ascissa (livelli di radon).

Incidenza di cancerosi polmonare in funzione della concentrazione di radon indoor e del consumo di tabacco
In figura 2 è rappresentato il grafico della dipendenza del tasso di mortalità per cancro polmonare in funzione del consumo di tabacco (precisamente delle vendite di tabacco per le 8 ULSS considerate).
Il valore del coefficiente angolare si può considerare nullo entro gli errori e si osserva una probabilità minore dell'1‰ che la variazione dell'ordinata (tasso di mortalità) sia dovuta a quella della variabile indipendente (consumo tabacco).
Non emerge, quindi, alcuna correlazione statisticamente significativa tra l'incidenza della patologia e l'effetto considerato, contrariamente a quanto atteso. E' necessario, però, osservare che i dati sul tabacco non sono completi (mancano le informazioni riguardanti una delle 9 ULSS). Ciò nonostante è stato effettuata una regressione multipla per analizzare la dipendenza della mortalità per cancro polmonare in funzione sia delle concentrazioni di radon che del consumo di tabacco, ma i risultati ottenuti non evidenziano alcuna correlazione significativa.

CONCLUSIONI
I risultati ottenuti non permettono di stabilire una relazione statisticamente significativa tra la mortalità per cancro polmonare nelle 9 ULSS considerate ed i livelli di radon nelle abitazioni di queste aree geografiche, nemmeno se si tiene conto del fumo di tabacco, inoltre dai dati in nostro possesso l'incidenza di tumore polmonare risulta non correlata al consumo di tabacco.
Lo studio condotto presenta effettivamente delle limitazioni, alcune delle quali sono insite negli studi di tipo ecologico:

- L'analisi è svolta su gruppi di individui di cui si conoscono valori medi di esposizione e di incidenza della patologia e non ha una base individuale come gli studi di coorte o caso-controllo.
- Il range di valori di concentrazione di radon preso in considerazione è piuttosto ristretto e questo è dovuto al fatto che si tratta di medie.

Altri fattori hanno contribuito a limitare la potenza statistica dell'indagine:
- E' necessario assumere una scarsa variabilità nel tempo delle caratteristiche delle abitazioni e delle abitudini di vita degli occupanti ovvero dei livelli di radon a cui i medesimi sono esposti nel corso degli anni, perchè le misure di radon sono state effettuate dal 1989 al 1990 mentre i tassi di mortalità si riferiscono al periodo 1987-1989; non si tiene, perciò, conto del periodo di latenza del cancro polmonare, che è di qualche anno. Analogamente non disponendo dei dati relativi al consumo di tabacco antecedenti al 1989 si assumono questi ultimi rappresentativi degli anni precedenti.
- Le misure di radon effettuate nelle abitazioni di alcuni Comuni sono state utilizzate per ottenere i valori da attribuire a vaste aree.
- I dati sulla patologia (forniti dal Registro Tumori) si riferiscono al cancro ai polmoni, ai bronchi e alla trachea e non solo alla specifica patologia in studio (tumore polmonare).
- I dati sul consumo di tabacco si riferiscono alle vendite complessive di tabacco in una certa zona, ma non corrispondono necessariamente al reale consumo della popolazione residente.

Lo studio ecologico affrontato è stato quindi utile come approccio al problema, permettendo di focalizzare i punti fondamentali di un'analisi epidemiologica per la determinazione di una relazione tra lo sviluppo del cancro polmonare e l'esposizione al radon in ambienti confinati (in modo particolare nelle abitazioni), pur presentando, come è stato osservato, varie limitazioni. Perplessità riguardo a questa metodologia sono d' altra parte evidenziate anche in letteratura da vari autori (6). Un'indagine più significativa e completa potrebbe realizzarsi tramite uno studio caso-controllo, che necessita però di informazioni più specifiche circa la patologia, la storia dell'esposizione al radon e le abitudini di vita degli individui selezionati.

NOTE

1) Questi valori di concentrazione sono stati ottenuti effettuando la media aritmetica dei valori rilevati in ciascun comune appartenente all'area geologica

2) Le ULSS sono ordinate in base alle concentrazioni di radon.

3) Q rappresenta il rapporto tra la quantità di tabacco consumata in ciascuna ULSS ed il corrispondente numero di abitanti.

BIBLIOGRAFIA
(1) ICRP 65
Protection against radon-222 at home and at work
23 (2), 1993

(2) Knut Magnus, Anders Engeland et al.
Residential radon exposure and lung cancer. An epidemiological study of Norwegian municipalities
Int. J.Cancer: 58, 1-7 (1994)

(3) E.G. Létourneau, D. Krewsky et al.
Case control study of residential radon and lung cancer in Winnipeg, Manitoba, Canada
Am.J. of Epidemiology. 140, 310-322 (1994)

(4) Goran Pershagen, Zhang-Hua Liang et al.
Residential radon exposure and lung cancer in Swedish women
Health Phys.: 63 (2), 179-186 (1992)

(5) Goran Pershagen et al.
Residential radon exposure and lung cancer in Sweden
N. Engl. J.Med.: 330 (3), 159-164

(6) Christine A. Stidley and Jonathan M. Samet
A review of ecologic studies of lung cancer and indoor radon
Health Phis.: 65(3), 234-251(1993)

(7) Charles H. Hennekens
Epidemiology in medicine

(8) Kenneth J. Rothman
Modern epidemiology

(9) F. Trotti, R. Biancotto et al.
Indoor exposure to natural radioactivity in Veneto
Radiation Protection Dosimetry: 56 (1-4), 309-313 (1994)

(10) Unscear 1982 report
Ionizing radiation: sources and biological effects
148-151

(11) William W. Nazaroff, Anthony V. Nero
Radon and its decay products in indoor air

(12) Centro Oncologico Regionale di Padova e Centro Oncologico Regionale di Verona
Incidenza dei tumori nella regione Veneto 1987-1989
Registro tumori del Veneto

Ringraziamenti
Si ringraziano per la collaborazione offerta per il reperimento dei dati sul consumo di tabacco: il Dr. Wonnesit e il Dr. Fontana ed in referimento alle informazioni di incidenza tumorale i Centri Oncologici di Padova e Verona.